体重指数正常女性的代谢性肥胖、脂肪炎症、乳腺芳香酶升高

　　根据世界卫生组织定义的标准，肥胖通常按体重指数进行衡量，即以体重（公斤）除以身高（米）的平方。代谢性肥胖是指虽然按体重指数未达到肥胖标准，但是体内代谢异常、新陈代谢减缓、血脂升高、腰腹部脂肪堆积明显，即通常所指的向心性肥胖。故体重指数正常的女性可能存在代谢性肥胖，而肥胖与乳腺癌发病机制相关的乳腺白色脂肪组织（WAT）炎症、雌激素生物合成酶和芳香酶水平升高等全身变化有相关性。

　　2017年4月，美国癌症研究协会《癌症预防研究》正式发表纪念斯隆凯特林癌症中心、威尔康奈尔医学院、澳大利亚哈德森医学研究所、澳大利亚莫纳什大学、沙特阿拉伯泰巴大学、加拿大麦吉尔大学的研究报告，发现由于乳腺组织脂肪细胞增大能够诱发乳腺组织产生炎症过程，故体重指数正常的女性也存在乳腺癌风险。

　　该研究入组72例进行乳房切除术以减少或治疗乳腺癌风险的体重指数正常（＜25kg/m²）女性，收集其乳腺WAT和空腹血液。WAT炎症定义为存在乳腺冠状结构（由巨噬细胞包围的死亡或垂死脂肪细胞组成），其严重程度根据每cm²乳腺冠状结构进行衡量。主要目标为确定乳腺WAT炎症是否与芳香酶表达和活性有相关性。次要目标包括循环因子和乳腺脂肪细胞大小的评定。

　　结果发现，39%的女性出现乳腺WAT炎症。有、无乳腺WAT炎症女性的中位体重指数分别为23.0、21.8kg/m²（范围：18.4～24.9、17.3～24.6kg/m²，P=0.04）。乳腺WAT炎症与芳香酶表达和活性升高有相关性，其与炎症严重程度增加有相关性（P＜0.05）。乳腺WAT炎症与的脂肪细胞体积较大有相关性（P=0.01），与C反应蛋白、瘦素、胰岛素、甘油三酯的循环水平升高有相关性（P≤0.05）。

　　因此，亚临床炎症状态与发生于一些体重指数正常女性的乳腺芳香酶升高、脂肪细胞肥大、全身代谢功能障碍有相关性，可能参与乳腺癌的发病机制。

　　当乳腺组织中的脂肪细胞体积增大时，可能发生病变或者死亡，从而诱发炎症反应，该炎症反应与乳腺和血液的分子改变有直接相关性，可能增加乳腺癌风险。

　　临床医生通常认为肥胖患者具有一定癌症风险时，并不会自发考虑体重指数正常个体的恶性疾病风险，本研究增加了人们对易感人群的认知，同时还发现很大一部分人群所面临的疾病风险。有些体重指数正常的女性体内脂肪量增加，表现为脂肪细胞肥大，促使组织产生炎症。肥大病变或者死亡的脂肪细胞就会释放特殊物质进入脂肪组织和血液，帮助吸引巨噬细胞诱发炎症，巨噬细胞就会吞噬即将死亡的脂肪细胞，引发炎症反应；当巨噬细胞吞噬病变或死亡的脂肪细胞并对其进行清理后，这些炎症过程可能引发癌症。

　　该研究发现，乳腺炎症与芳香酶水平的升高有直接相关性，而芳香酶能够帮助制造雌激素，雌激素则促进某些激素敏感性的乳腺肿瘤不断生长。此外，该研究还测定了较高水平的代谢指标，例如胰岛素和葡萄糖等糖尿病前期指标，而糖尿病前期与超重和肥胖有直接相关性，称之为代谢性炎症，即意味着脂肪炎症甚至可对体重正常女性产生一定代谢后果；既往研究发现，胰岛素和葡萄糖可增加乳腺癌风险，并且减少女性患者寿命。

　　根据当前研究结果，作者正在利用双能X线吸收仪（DEXA）测定骨密度，评估人体组成成分，帮助确定是否脂肪组织或血液生物指标水平增加能够区分虽然存在脂肪炎症但是体重指数正常的女性。如果能够开发一种非侵入性手段区分乳腺脂肪炎症患者，就有可能减少其乳腺癌风险。

　　目前研究的目的是提供饮食和锻炼等干预措施影响人体脂肪水平和代谢健康，后期研究希望能够解答体重指数正常者出现炎症状态的具体原因。检测个体饮食和活动水平非常重要，因为这些因素有助于判断人体是否出现某种特殊模式，同时也有助于开发有效的癌症预防和治疗策略。

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Cancer Prev Res (Phila). 2017 Apr;10(4):235-243.

Metabolic Obesity, Adipose Inflammation and Elevated Breast Aromatase in Women with Normal Body Mass Index.

Iyengar NM, Brown KA, Zhou XK, Gucalp A, Subbaramaiah K, Giri DD, Zahid H, Bhardwaj P, Wendel NK, Falcone DJ, Wang H, Williams S, Pollak M, Morrow M, Hudis CA, Dannenberg AJ.

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, New York; Weill Cornell Medical College, New York, New York; Hudson Institute of Medical Research, Clayton, Victoria, Australia; Monash University, Clayton, Victoria, Australia; Taibah University, Medina, Saudi Arabia; McGill University, Montreal, Quebec, Canada.

Obesity is associated with breast white adipose tissue (WAT) inflammation, elevated levels of the estrogen biosynthetic enzyme, aromatase, and systemic changes that have been linked to the pathogenesis of breast cancer. Here, we determined whether metabolic obesity, including changes in breast biology and systemic effects, occurs in a subset of women with normal body mass index (BMI). Breast WAT and fasting blood were collected from 72 women with normal BMI (<25 kg/m²) undergoing mastectomy for breast cancer risk reduction or treatment. WAT inflammation was defined by the presence of crown-like structures of the breast (CLS-B) which are composed of dead or dying adipocytes surrounded by macrophages. Severity of inflammation was measured as CLS-B/cm². The primary objective was to determine whether breast WAT inflammation is associated with aromatase expression and activity. Secondary objectives included assessment of circulating factors and breast adipocyte size. Breast WAT inflammation was present in 39% of women. Median BMI was 23.0 kg/m² (range, 18.4-24.9 kg/m²) in women with breast WAT inflammation versus 21.8 kg/m² (range, 17.3-24.6 kg/m²) in those without inflammation (P = 0.04). Breast WAT inflammation was associated with elevated aromatase expression and activity, which increased with severity of inflammation (P < 0.05). Breast WAT inflammation correlated with larger adipocytes (P = 0.01) and higher circulating levels of C-reactive protein, leptin, insulin, and triglycerides (P ≤ 0.05). A subclinical inflammatory state associated with elevated aromatase in the breast, adipocyte hypertrophy, and systemic metabolic dysfunction occurs in some normal BMI women and may contribute to the pathogenesis of breast cancer.

PMID: 28270386

PMCID: PMC5380584

DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-16-0314